Prof Maurizio Del Bue

Di Miocardiopatia Dilatativa e dei suoi effetti devastanti sul cuore dei cani abbiamo già parlato in uno scorso articolo.
Oggi valutiamo la possibilità di trattamento con cellule staminali attraverso il loro impianto nel cuore.

Miocardiopatia Dilatativa nel Cane.

La Miocardiopatia Dilatativa nel cane è patologia che affligge più del 58% dei cani di razza Dobermann Pincher, ma non soltanto.

Trasmissibile geneticamente attraverso un gene autosomiale dominante con dominanza incompleta, viene trattata primariamente con terapia sintomatica finalizzata a ridurre la progressione dei fenomeni degenerativi.
Questi si manifestano con perdita della capacità contrattile del muscolo cardiaco e aritmie con scompenso più o meno grave a seconda dello stadio.

Questa è una patologia estremamente grave, soprattutto per l’incapacità delle terapie attuali di intervenire nella progressione della degenerazione.

La malattia è molto simile anche nell’uomo, nel quale spesso l’unica possibilità di salvare il paziente consiste nel trapianto di cuore.

Alcuni studi hanno messo in evidenza come l’infusione di cellule staminali derivate da tessuto cardiaco (cardiosphere-derived cells, CDCs) siano in grado  di indurre una rigenerazione tissutale in caso di affezioni acute da infarto miocardico nell’uomo [1], situazione nella quale il tessuto cardiaco appare irreversibilmente danneggiato.

La pratica è apparsa sicura e applicabile per via intracoronarica o intramiocardica.

Miocardiopatia dilatativa nel cane, cura con le Cellule Staminali. Una via possibile?

La Medicina Rigenerativa utilizza la capacità delle cellule staminali di modificare il potenziale riparativo dell’organismo.

Questa funzione dipende in gran parte dal tipo di cellula utilizzata, ma anche dal tipo di tessuto che deve essere riparato.

Nel caso del tessuto cardiaco affetto da Miocardiopatia Dilatativa, anche la localizzazione della lesione appare complessa da raggiungere, in quanto è quasi tutto il cuore ad essere coinvolto e quindi un impianto in un singolo punto potrebbe non essere efficace.

I tipi di cellule staminali proposti per la riparazione del tessuto cardiaco sono stati diversi:

  • mioblasti ossei
  • cellule derivate dal midollo
  • cellule embrionali
  • cellule endogene di derivazione cardiaca
  • cellule pluripotenti.

A seconda del tipo cellulare utilizzato si potrebbe avere anche una diversa azione sull’organismo ricevente e un percorso diverso di differenziazione cellulare.

Cellule staminali pluripotenti potranno differenziarsi in tutti i tipi cellulari (compresi in cardiomiociti) mentre cellule multipotenti o unipotenti potranno differenziarsi in solo alcuni tipi cellulari.

Considerando la gravità e l’altissima incidenza della patologia sia nel cane che nell’uomo e soprattutto la sovrapposizione della sintomatologia tra le due specie, appare lecito pensare che un modello di utilizzo di cellule staminali nel cane potrebbe successivamente essere utilizzato come modello terapeutico per l’uomo.

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Infusione intracoronarica di cellule staminali allogeniche di derivazione cardiaca per la miocardiopatia dilatativa del cane.  Uno studio con gruppo di controllo.

Uno studio ha valutato la sicurezza ed efficacia dell’infusione di Cellule Staminali di derivazione cardiaca (CDCs) in 8 cani con miocardiopatia dilatativa. [2]

I cani presi in considerazione erano affetti da MCD con:

  • frazione ventricolare sinistra con diminuzione < 20%
  • dilatazione del ventricolo sinistro.

5 cani sono stati sottoposti a trattamento e 3 sono stati tenuti come gruppo di controllo, senza la consapevolezza da parte dei proprietari dell’appartenenza al gruppo.

I cani del gruppo di controllo sono stati trattati con terapia di supporto standard.

I controlli nei due gruppi sono stati effettuati nell’arco di 12 mesi, prendendo in considerazione, dal giorno 0 fino al 12° mese, parametri quali:

  • reazioni avverse
  • monitoraggio Holter
  • segni vitali
  • troponina serica
  • BNP
  • ecocardiografia

e altro.

Di seguito, la tabella riassuntiva dei controlli al tempo 0 (il giorno dell’infusione), dopo 1 giorno, 1 mese, 2 mesi, 6 mesi e 12 mesi.

cellule staminali e miocardiopatia dilatativa del dobermann

L’intervento di infusione coronarica è stato effettuato tramite cateterizzazione, nell’arteria coronarica sinistra e destra, rispettivamente al dosaggio di:

  • a sinistra 20 x 10
  • a destra 10 x 106

L’intervento, durato circa 50 minuti, è stato effettuato grazie all’ausilio di un angiografia coronarica e l’accesso è avvenuto attraverso l’arteria femorale destra.

I cani sono stati valutati per un anno e poi, attesa la morte naturale dei soggetti, è stata effettuata valutazione istologica del cuore.

Metodo e risultati.

Dalla valutazione anatomopatologica del cuore dei soggetti presi in considerazione non sono risultati segni di reazione immunitaria, segno che l’infusione di cellule non ha creato problemi in questo senso.

Circa la possibilità di utilizzo delle cellule, queste si sono dimostrate ancora vitali per oltre l’80%  dopo 5 ore dalla loro acquisizione.

Questo dato consente di stabilire che c’è tempo a sufficienza per la distribuzione ed infiltrazione di cellule vitali a livello del miocardio anche in caso di lievi (e possibili) ritardi durante la preparazione del paziente e che c’è anche una buona liberazione di fattori di crescita per il trattamento.

Questo studio risulta interessante anche per il metodo utilizzato, che tiene in considerazione la vastità della disfunzione dell’organo colpito da DCM.

È per questo motivo che le cellule sono state infuse facendo sì che fossero distribuite su un’ampia superficie cardiaca.

A tale scopo è stato effettuato un intervento che impiegasse non più di 20 minuti per l’infusione con un metodo (già utilizzato in medicina umana) del tipo “wash-cell-wash”.
Questo ha consentito anche di non avere un accumulo di cellule a livello coronarico, nell’intento di avere la massima efficacia anche in parti profonde dell’organo.

Considerando che la Miocardiopatia è caratterizzata da una progressiva dilatazione ventricolare e da disfunzione contrattile, sono state valutati, a livello ecocardiografico, alcuni parametri.

Nonostante nella misurazione della LVDd e LVDs non ci siano stati significativi miglioramenti per entrambi i gruppi, nel gruppo trattato con Cellule Staminali Cardiache è stata messa in evidenza una consistente protezione della FS% e WT% .

cellule staminali e miocardiopatia dilatativa del dobermann risultati

I markers presi in considerazione non hanno mostrato differenze significative tra un gruppo e l’altro.
Questo, dunque, suggerisce che non ci sia un danno miocardico o esacerbazione dello stesso da parte delle cellule infuse.

Il piccolo campione preso in considerazione è un limite della sperimentazione.

Nell’uomo la sperimentazione è più ampia. Uno studio ha valutato la bibliografia presente comprendente 7 sperimentazioni con 599 partecipanti, persone affette da Miocardiopatia dilatativa.

Questi, nei diversi studi, sono stati trattati con cellule staminali (mesenchimali o da midollo osseo), impiantate attraverso iniezione nell’arteria coronarica.

I risultati sono stati interessanti avendo dimostrato un miglioramento della funzionalità cardiaca e una riduzione della mortalità. [4]

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Terapie geniche e rigenerative insieme contro la Cardiomiopatia Dilatativa nel cane.

Considerando la componente ereditaria della patologia e i progressi nella capacità di comprendere quale siano le mutazioni che provocano la degenerazione, l’identificazione di una specifica mutazione potrebbe essere determinante nella ricerca di un nuovo trattamento.

La terapia genica potrebbe diventare il trattamento d’elezione per quelle malattie ereditarie in cui sia stato identificato il gene mutante.

La mutazione che è stata identificata nel Doberman è la PDK4 (Piruvato Deidrogenasi chinasi).

La terapia genica e rigenerativa per il trattamento del cuore, dovrebbe essere finalizzata a:

  • identificare quale tipo cellulare sia adatto a fare da vettore per il trasporto del convertitore di gene
  • identificare il dosaggio cellulare per la rigenerazione di tutto il cuore
  • identificare la migliore via di somministrazione delle cellule staminali
  • distribuzione di un prodotto efficace e sicuro.

Circa l’individuazione del miglior vettore e tipo di cellule (se di derivazione ossea, adiposa, embrionale o altro) molto rimane da indagare.

Un gruppo di studio ha impiantato, in 15 cani Dobermann affetti da DCM, cellule staminali e tirosina biodistribuita attraverso un vettore (AAV2).

Il loro intento è stato quello di valutare se questo tipo di impianto riesce a migliorare la funzionalità cardiaca.

Dai rilievi effettuati in due anni di protocollo si evince che la frazione di eiezione ventricolare media è aumentata nei primi 3, 6 mesi dall’impianto.

Altri parametri sono riassunti nella grafica sottostante.

terapie rigenerative e miocardiopatia dilatativa nel cane

Da quanto scritto si può affermare che gli studi sulle terapie rigenerative nell’ambito della miocardiopatia dilatativa sono ancora da approfondire, ma che possono essere presi in considerazione in quanto a sicurezza e fattibilità.

Bibliografia:
  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29206745
  2. Intracoronary allogeneic cardiosphere-derived stem cells are safe for use in dogs with dilated cardiomyopathy; Michael Taylor Hensley,Junnan Tang,Kathleen Woodruff,Teresa Defrancesco,Sandra Tou, Christina M. Williams,Mathew Breen,Kathryn Meurs, Bruce Keene, Ke Cheng
  3. Cardiac Regenerative Therapy for Dilated Cardiomyopathy in Dogs – Luiz Bolfer, Amara H. Estrada,Ivan Sosa, Brandy Mincey, Barry Byrne, Kirsten Erger, Thomas J. Conlon – Department of Small Animal Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, Powell Gene Therapy Center, College of Medicine University of Florida, Gainesville, FL
  4. Effects of stem cell therapy on dilated cardiomyopathy
    Rong Jiao, MD, Yuan Liu, MD, Wen-Jian Yang, MD, Xiao-Yan Zhu, MD, Jin Li, MD, Qi-Zhu Tang, MD.

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