Prof Maurizio Del Bue

La Dermatite Atopica è malattia, purtroppo molto diffusa e complessa da risolvere. Molti sono i trattamenti proposti ma non tutti risultano efficaci e sicuri, soprattutto sul lungo termine.

La proprietà immunomodulatoria delle cellule staminali è stata valutata come possibile terapia in pazienti refrattari ai trattamenti.
In questo scritto descriviamo i risultati ottenuti su 26 cani a cui sono state somministrate per via intravenosa, Cellule Staminali Mesenchimali Adipose (Ad-MSC) allogeniche.

Dermatite Atopica (DA)

Come abbiamo già visto nel precedente articolo, la Dermatite Atopica (DA) è patologia molto frequente, la cui causa è da ricercare non solo in fattori di allergia ambientale o alimentare, ma anche in una predisposizione genetica che può modificare non soltanto la barriera cutanea nella usa struttura, ma anche la risposta immunitaria del paziente. (1,2)

La reazione infiammatoria che si instaura è inizialmente acuta.
In questa fase sono le cellule T-helper (Th-2) ad essere coinvolte maggiormente nella produzione di citochine, come le interleuchine (IL-4, IL-5, IL-13).
Queste attivano il reclutamento di eosinofili nella zona interessata e di cellule B che si differenziano proliferando e promuovendo la produzione di anticorpi IgE.

Il prurito è soprattutto provocato dalle interleuchine IL-13. (3)

Nella fase cronica sono maggiormente coinvolte le citochine stimolate da cellule T-helper (Th-1): in particolare gli interferoni y, e le IL-2 (2)

Il trattamento per la Dermatite Atopica comprende la somministrazione di diversi farmaci, tra i quali figurano diversi immunomodulatori, che non sempre però riescono ad essere risolutivi.

Una percentuale di cani non risponde al trattamento o recidiva dopo la sua sospensione.
È a questi cani che si rivolge lo studio che andiamo a prendere in considerazione.

Ruolo delle Cellule Staminali Mesenchimali (CSM)

Le Cellule Staminali, sono forme cellulari multipotenti, in grado di differenziarsi in altre linee cellulari con differenti funzioni biologiche, tra cui possiamo distinguere:

  • funzioni trofiche
  • paracrine
  • immunomoduatorie.

La loro azione a livello immunitario si esprime con:

  • immunosoppressione della proliferazione linfocitaria
  • inibizione della memoria di attivazione delle cellule B, T, dendritiche e Natural Killer. (4)

La loro scarsa capacità di indurre una risposta immunitaria (immunogenicità) e l’alto potenziale immunomodulatorio rendono le cellule staminali allogeniche un possibile ottimo trattamento innovativo nelle malattie immunomediate refrattarie alle terapie tradizionali.

Il cane è già stato utilizzato come modello terapeutico in diversi trattamenti per la soluzione di molte differenti patologie, come abbiamo già visto in altri scritti in questo sito.

Ti rimando alla lettura degli articoli sui risultati ottenuti con l’applicazione delle cellule staminali per patologie differenti: “cellule staminali, funzionano? ” e “applicazione delle cellule staminali: i risultati.”

In questo studio si è valutata la efficacia sul lungo termine (6 mesi di follow up) e la sicurezza di una singola somministrazione di cellule staminali adipose allogeniche in cani non rispondenti alla terapia per la Dermatite Atopica.

Cos’è il CADESI-4 per la valutazione della Dermatite Atopica nel cane?

Prima di proseguire facciamo una breve introduzione del metodo di valutazione delle lesioni e dell’andamento della malattia in corso di trattamento.

La Dermatite Atopica è una condizione di allergia che provoca:

  • lesioni primarie, (come il prurito e eritemi)
  • lesioni secondarie (come iperpigmentazione e lichenificazione)
  • lesioni da auto-traumatismo indotto dal prurito (ad esempio alopecia auto-indotta, escoriazioni).

L’eritema e il prurito spesso coesistono nello stesso paziente, ma la loro gravità non è sempre correlata.

Ecco perché è stato così importante lo studio di uno strumento che fosse in grado di valutare la risposta di un trattamento sul prurito e sulle lesioni atopiche con parametri distinti e in modo efficace e realistico.

Lo strumento è rappresentato da una scala di gravità con parametri che cercano di dare oggettività ad una osservazione soggettiva.

In questo studio in particolare si è utilizzata la CADESI-4(Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index).

Questo metodo, evoluzione delle 3 versioni precedenti, è consigliato anche dalla ICADA (International Committee for Allergic Disease of Animals), che lo considera il metodo più semplice, veloce e affidabile per valutare le lesioni e il loro andamento in questa patologia.

Nella fattispecie la CADESI-4 prende in considerazione:

  • 20 aree corporee in cui più frequentemente si manifestano le lesioni, quindi aree più sensibili e specifiche
  • 3 tipi di lesioni:
    – eritema
    – lichenificazione
    – alopecia ed escoriazione da prurito (messe insieme e non più distinte, come accadeva nei precedenti            strumenti di valutazione)
  • un punteggio da 0 a 3 (0 nulla, 1 lieve, 2 moderato, 3 severo).

Il punteggio massimo che si può ottenere è di 180, basandosi su:

  • 3 lesioni
  • 3 livelli di gradi di gravità
  • 20 zone

20 x 3 x 3 = 180.

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CADESI 4 SCALA DI VALUTAZIONE DERMATITE ATOPICA CANE

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Fatta questa premessa, possiamo analizzare lo studio.

Dermatite Atopica e Cellule Staminali: lo studio su 26 cani.

Metodi di reclutamento dei soggetti.

In questo studio, 26 cani di proprietà affetti da Dermatite Atopica cronica da almeno 12 mesi sono stati sottoposti a trattamento singolo con Cellule Staminali Adipose (Ad-MSC) allogeniche.

Tutti i soggetti risultavano refrattari a qualunque trattamento:

  • dieta e supplementi nutrizionali
  • trattamenti topici
  • terapie antimicrobiche
  • immunoterapie allergene specifiche (desensibilizzazione vaccinale)
  • immunomodulatori.

Non sono stati inclusi pazienti con sospetto di patologia oncologica o metabolica che potesse influenzare la capacità immunitaria.
Altre malattie metaboliche sono state escluse con adeguati mezzi diagnostici.

Segnalamento dei cani sotto studio

I 26 soggetti sono:

  • 11 maschi e 15 femmine
  • tutti di razze differenti
  • età compresa tra l’anno e mezzo e i 10 anni
  • peso compreso tra gli 11 e i 35 Kg.

Trattamenti consentiti e non durante il follow-up.

I trattamenti antinfiammatori ad uso topico e sistemico come quelli immunomodulatori sono stati sospesi due settimane prima della terapie oggetto di studio e durante tutto il periodo di controllo (6 mesi).

Quando fossero state necessarie applicazioni di trattamenti addizionali, i soggetti sono stati esclusi dallo studio.

Dieta, controllo e profilassi antiparassitaria non sono stati modificati durante lo studio, rispetto al periodo precedente.
L’utilizzo di terapie antimicrobiche e/o antifungine è stato consentito solo dopo adeguata indagine microbiologica.

Valutazioni cliniche della Dermatite Atopica prima e dopo i trattamento con Cellule Staminali

I 26 soggetti sono stati valutati prima del trattamento con Cellule Staminali e poi dopo:

  • 1 settimana dall’inoculazione
  • 1 mese
  • 3 mesi
  • 6 mesi dal trattamento.

Sono stati presi in considerazione diversi parametri:

  • profilo biochimico e serico: prima del trattamento e poi durante gli ultimi 3 controlli,
  • condizione fisica,
  • quadro dermatologico,
  • valutazione del prurito da parte del proprietario.

Quest’ultimo parametro è stato valutato in una scala da 0 a 3, dove:

  • 0 è non soddisfacente
  • 1 è soddisfacente
  • 2 è molto soddisfacente
  • 3 è eccellente.

Trattamento con Cellule Staminali Adipose (Ad-CSM) per la Dermatite Atopica.

Ai 26 pazienti sono state somministrate in una singola dose 1,5 x 106 Ad-MSC /kd di peso, diluite in 50 ml di soluzione fisiologica salina.
La somministrazione è avvenuta attraverso una cannula periferica per via intravenosa in un tempo di 30 minuti.
I cani sono rimasti sotto osservazione per 60 minuti, prima di essere dimessi.

Risultati del trattamento

Questo studio ha valutato la sicurezza ed efficacia della somministrazione singola di Cellule Staminali Adipose Allogeniche in cani con Dermatite Atopica refrattaria ai trattamenti possibili.

Il trattamento ha mostrato:

  • un miglioramento significativo del punteggio CADESI-4 dopo il primo mese dal trattamento ed una stabilizzazione senza aggravamento o recidiva fino alla fine del follow-up.
  • La valutazione del prurito da parte del proprietario con punteggio VAS è stata significativamente positiva fin dalla prima settimana del trattamento.
    Questa considerazione non può essere considerata probante, non essendo questo parametro validato scientificamente.
  • Non si sono osservate reazioni avverse, locali o sistemiche, durante la somministrazione.
  • Non si sono osservate modificazioni dei parametri ematici e biochimici durante il periodo di follow-up, rispetto ai valori valutati prima del trattamento.

Dei 26 cani, che ricordiamo erano refrattari a qualunque trattamento, 22 hanno terminato il follow up senza la necessità di somministrazione di immunosoppressori.
Dei 4  che non hanno terminato il follow up (15% del campione), 3 non hanno necessitato di interventi terapeutici prima dei tre mesi dal trattamento.

Alla luce di questo sarebbe interessante poter effettuare uno studio che combinasse le due proposte terapeutiche: immunosoppressori più cellule staminali.

Uno studio simile è stato fatto in precedenza, su un campione di cani molto ridotto (5 cani) con un periodo di controllo di soli tre mesi. I risultati non sono stati altrettanto incoraggianti, non avendo consentito a 3 su 5 soggetti di terminare il follow up per la mancanza di risposta al trattamento.

Lo studio in oggetto, invece, può essere preso in considerazione anche per un possibile protocollo applicabile in medicina umana.
La Dermatite Atopica nell’uomo, infatti, ha caratteristiche cliniche simili a quelle del cane.

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Per maggiori informazioni:

Bibliografia
  1. Pucheu-Haston CM. Atopic dermatitis in the domestic dog. Clin Dermatol, 2015; 34, 2
  2. Roesner LM., Werfel T. Heratizadeh A. The adaptive immune system in atopic dermatitis and implications on therapy. Expert Rev Clin Immunol 2016;12:787–796
  3. Gonzales AJ, Fleck Tj, Humphrey WR et al. IL-31 Induced pruritus in dogs: a novel experimental model to evaluate anti-pruritic effects of canine therapeutics. Vet Dermatol 2016;27:34 -e10;
  4. Klinker MW, Wei CH, Mesenchymal stem cells in the treatement of inflammatory and autoimmune disease in experimental animal models. World J Stem Cells 2015;7:556-67
  5. Antonio José Villatoro,Manuel Hermida-Prieto,Viviana Fernández,Fernando Fariñas,Cristina Alcoholado,M Isabel Rodríguez-García,Luis Mariñas-Pardo,José Becerra. Allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in dogs with refractory atopic dermatitis: clinical efficacy and safety. The Veterinary Record, DOI: 10.1136/vr.104867

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