Prof Maurizio Del Bue
cheratocongiuntivite secca nel cane

La cheratocongiuntivite secca è un problema molto diffuso nel cane.

Il trattamento d’elezione è rappresentato dalla somministrazione di immunosoppressori che però non sempre riescono ad essere risolutivi, oltre ad avere effetti collaterali importanti, soprattutto nel lungo termine.

In questo articolo analizziamo una valida alternativa terapeutica che ha dimostrato ottima efficacia: uno studio sul singolo trapianto di cellule staminali all’interno della ghiandola lacrimale, in pazienti con malattia lieve, moderata e severa.

Cheratocongiuntivite secca nel cane.

La cheratocongiuntivite secca è una disfunzione della produzione delle lacrime, associata a segni clinici quali infiammazione della congiuntiva, scolo oculare e dolore.

Nota anche con il nome di sindrome dell’occhio secco, è una patologia piuttosto comune nel cane, derivante dall’infiammazione della ghiandola lacrimale che provoca una riduzione della produzione di lacrime.

Le cause predisponenti sono diverse:

  • malattie metaboliche, immunomediate: Sindrome di Cushing, ipotiroidismo, diabete mellito ecc;
  • origine iatrogena, indotta da farmaci: (ciclosporine, sostanze immunosoppressive);
  • iatrogena, chirurgica: per asportazione della ghiandola della terza palpebra;
  • congiuntiviti virali o batteriche;
  • leishmaniosi;
  • cimurro;
  • lesioni nervose ecc.

Pare esserci anche una predisposizione di razza:

  • Bulldog,
  • Cocker spaniel,
  • Lhasa apso,
  • Shitzu,
  • West highland terrier
  • Yorkshire terrier.

Nella sindrome, considerata comunque patologia a causa multifattoriale, si instaura un fenomeno autoimmunitario in cui la ghiandola si infiamma, producendo un quantitativo inferiore di lacrime ed è questa la tesi maggiormente accreditata, soprattutto mettendola in relazione all’aspetto istopatologico della ghiandola stessa. [2]

Le lacrime, possono formarsi:

  • con una componente acquosa inferiore,
  • con una percentuale inferiore di componente lipidico.

La conseguenza è una ridotta efficacia del film idrolipidico protettivo sulla superficie oculare.

cheratocongiuntivite secca nel cane

Sintomi della cheratocongiuntivite secca nel cane

Il risultato di questa condizione è rappresentato da un disagio del cane che potrà presentare:

  • abbondante scolo oculare mucoso,
  • chiusura della palpebra, per dolorabilità dell’occhio (blefarospasmo),
  • gonfiore delle palpebre (chemosi),
  • arrossamento della congiuntiva,
  • alterazioni della qualità della cornea con pigmentazione, opacità,
  • ulcere corneali ricorrenti,
  • in casi più gravi si può arrivare a cecità e perdita dell’occhio.

Diagnosi di cheratocongiuntivite secca nel cane.

La diagnosi avviene attraverso la valutazione della superficie oculare e delle sue modificazioni (con l’osservazione al biomicroscopio della camera anteriore) e con un test chiamato di Schirmer (STT: Schirmer Tear Test), che valuta il quantitativo di lacrime prodotte al minuto, in mm.

Il corretto quantitativo di lacrime prodotto dovrebbe essere in un range tra i 15 e 25 mm/min.

Si definisce cheratocongiuntivite secca:

  • lieve, se il quantitativo varia tra i 9 e 14 mm/min.
  • moderata, se il quantitativo varia tra i 4 e 8 mm/min
  • severa, se il quantitativo è inferiore o uguale a 4 mm/min.

Terapia della cheratocongiuntivite secca nel cane.

Un cane con cheratocongiuntivite secca è molto sofferente e necessita di cure costanti:

  • pulizia della zona periorbitale quotidiana, più volte al giorno, per evitare che si infiammi o si contamini la cute intorno all’occhio,
  • somministrazione di farmaci immunosoppressivi quotidianamente, dalle due alle 4 volte al giorno,
  • instillazione di lacrime artificiali, più volte al giorno.

Tutti questi trattamenti hanno lo scopo di ridurre l’infiammazione e di sopperire alla diminuita quantità di lacrime prodotte, ma non riescono a ristabilire la loro produzione normale, pur avendo buona efficacia, soprattutto nelle forme severe, nella riduzione generale della sintomatologia. [3]

Devono comunque essere perpetuati per lunghi periodi, con i conseguenti effetti collaterali da farmaco.

La cheratocongiuntivite secca nel cane: un trattamento alternativo con cellule staminali.

L’efficacia dei trattamenti tradizionali non è sempre ottimale e questo ha portato a valutare l’impianto di cellule staminali direttamente nelle ghiandole lacrimali, come possibilità terapeutica alternativa.

E’ stato dimostrato come le cellule staminali abbiano una potente funzione immunoregolatrice e che risultino efficaci nel trattamento di malattie immunomediate, sia nel cane che nell’uomo.[4,5]
Hanno una spiccata efficacia anche nella modulazione dell’infiammazione, riducendo la quantità di cellule infiammatorie e dei suoi mediatori chimici.

Inoltre, hanno la capacità di stimolare la rigenerazione dei tessuti danneggiati attraverso meccanismi di riduzione delle cellule T, importanti mediatori nella patogenesi della malattia. [6]

Alcuni studi avevano già messo in evidenza la sicurezza del trapianto di cellule staminali per via perioculare, in cani affetti da cheratocongiuntivite secca, senza però aver verificato che ci potesse essere un reale ritorno alla normale produzione di lacrime e soprattutto che questo beneficio potesse protrarsi nel lungo termine.

Considerando l’impatto di questa malattia anche in medicina umana e che il modello patogenetico del cane è del tutto sovrapponibile a quello dell’uomo, questo studio potrebbe aprire le porte a nuove frontiere terapeutiche anche in questo ambito. [7]

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Nello studio preso in considerazione sono stati trattati 15 cani con cheratocongiuntivite secca ai quali è stato fatto un singolo trapianto di cellule staminali mesenchimali allogeniche, direttamente nella ghiandola lacrimale dorsale.

Quale concentrazione di cellule staminali prendere in considerazione?

Uno dei problemi più importanti circa i trattamenti nella medicina rigenerativa, riguarda la concentrazione delle cellule da trapiantare.

Da un punto di vista puramente economico la soluzione migliore sarebbe quella in cui,

il minor numero di applicazioni desse il miglior risultato con la minor concentrazione di cellule possibile.

Anche la sicurezza del trattamento va in questa direzione, tanto è vero che alte concentrazioni di cellule, soprattutto se trapiantate attraverso il passaggio in aghi sottili, possono creare coaguli ed aggregati.
Il rischio è quello di creare emboli polmonari e alterate risposte immunitarie. [8,9]

In questo studio quindi è stata presa in considerazione una bassa concentrazione di cellule staminali: 1 x 10.

Criteri di inclusione ed esclusione dei cani sottoposti a studio.

I cani soggetti a trattamento provenivano da cliniche veterinarie oftalmologiche.

Una popolazione di cani piuttosto eterogenea, per età, razza, sesso e gravità delle lesioni, che rispecchia dunque la realtà della clinica quotidiana e non standardizzata in alcun modo.

Il trattamento è stato effettuato su 24 occhi, che presentavano:

  • secrezione oculare, da moderata a severa,
  • iperemia oculare, da moderata a severa,
  • un valore STT inferiore a 15 mm/min,
  • con grado di opacità, vascolarizzazione e infiammazione variabili.

Dal trattamento sono stati esclusi occhi che mostrassero lesioni quali:

  • ulcere corneali (diagnosticate attraverso il test della fluoresceina),
  • infezioni,
  • altre malattie metaboliche e/o oculari (compresa la presenza di tumori).

Altri trattamenti in corso sui cani sono stati sospesi 30 giorni prima del trapianto, fatto salvo per le lacrime artificiali che sono state invece somministrate in 3 soggetti, anche dopo il trapianto, per salvaguardarne il confort.

I risultati dopo il trapianto.

I sintomi valutati dopo il trapianto sono stati:

  • variazione dello scolo oculare,
  • iperemia,
  • pigmentazione della cornea,
  • vascolarizzazione della cornea.

La loro classificazione, è stata fatta attraverso valutazione che le descriveva come: normale, leggermente e moderatamente alterato e affezione grave.

I risultati sono stati valutati in tempi piuttosto lunghi, monitorando i pazienti dopo 7 e 28 giorni dal trapianto.
Poi dopo 6 e 12 mesi dallo stesso
.

Prima di tutto, non sono stati notati effetti avversi in alcun paziente.

Dopo 28 giorni dal trapianto:

  • tutti i cani hanno mostrato:
  • riduzione dello scolo oculare,
  • riduzione dell’opacità,
  • riduzione della vascolarizzazione,
  • riduzione dell’iperemia, anche sul lungo termine.

La quantità di dati non è sufficiente per essere statisticamente significativa, nonostante il risultato sia incoraggiante.

Per quanti riguarda il valore STT, il dato può essere considerato significativamente positivo, essendo migliorato nettamente in tutti i soggetti.

I cani erano stati divisi in due gruppi:

  1. quelli con valore STT lieve e moderato (comunque sempre inferiore alla norma di 15mm/min) Gruppo 1
  2. quelli con  SST severo, Gruppo 2.

Il gruppo 1 ha mantenuto un STT migliorato e tornato alla norma dopo 14 giorni dal trapianto.
I controlli dopo 6 e 12 mesi, hanno rilevato un STT superiore a 15mm/min.

Il gruppo 2 invece, nonostante ci sia stato un netto miglioramento della quantità di lacrime prodotte, dopo 12 mesi, rimanevano sotto la soglia dei 15mm/min (11mm/min dopo 6 mesi e 11,5 dopo 12 mesi).

Questo dato risulta comunque essere migliore rispetto a studi effettuati con trattamento tradizionale in KCS (cheratocongiuntivite secca) severa. [10,11,12]

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Considerazioni sulla concentrazione delle cellule staminali

Come abbiamo già messo in evidenza è stata scelta una bassa concentrazione di cellule.
Questa opzione è stata valutata non soltanto per l’aspetto economico, ma anche per una questione di sicurezza del trattamento.

Il fatto che pazienti con un livello severo di malattia non siano totalmente migliorati, ci ha portato a pensare che non fosse necessario un aumento della concentrazione delle cellule, ma ad un possibile ritrapianto cellulare, nonostante il rischio di congestione possa essere un effetto collaterale.

Questo in quanto anche in un altro studio si era preso in considerazione cheratocongiuntiviti secche in forma severa. Il trapianto di cellule allogeniche ad una concentrazione di 1X10⁸, non aveva portato a miglioramenti del valore STT. [13]

Cheratocongiuntivite secca nel cane e Cellule staminali: quali conclusioni traiamo?

La sindrome da occhio secco è patologia molto diffusa e che potrebbe scatenarsi per differenti cause. I trattamenti fino ad oggi applicati si sono dimostrati non sempre efficaci e/o sicuri nel lungo periodo.

Alla luce degli studi effettuati sul trapianto di cellule staminali nelle ghiandole lacrimali, questi hanno dimostrato la sicurezza del trattamento, che non ha portato alcun effetto indesiderato sui pazienti.

Questo risultato è stato ottenuto anche in altri studi che hanno mostrato come non ci siano stati casi di rigetto dal trapianto, anche senza l’uso di immunosoppressori. [13,14,15]

E’ stata mostrata anche una certa efficacia, soprattutto su pazienti con patologia da lieve a moderata, con un ritorno alla normalità della lacrimazione già dopo 7 giorni dal trattamento e mantenuto fino all’anno dal trapianto.

La forma severa non ha avuto esito risolutivo, nonostante ci sia stato, comunque, un netto miglioramento della sintomatologia.

Ciononostante, considerando:

  • la scarsa efficacia del trattamento tradizionale,
  • dei suoi effetti collaterali,
  • la necessità di essere applicato più volte al giorno,

riteniamo che il trapianto possa essere una valida alternativa anche per queste situazioni, considerando inoltre che neanche con il trattamento tradizionale si ottiene un ritorno alla normalità dell’STT.

Ci si rende ovviamente conto che lo studio non ha previsto un gruppo di controllo placebo, che non si possa escludere che i proprietari dei cani trattati non abbiano effettuato trattamenti senza dirlo, ma l’eterogeneità del gruppo, nella popolazione canina presa in considerazione e nella molteplicità della sintomatologia presentata, fa ben sperare.

Il trattamento quindi sembra poter essere preso in considerazione, sia dal punto di vista economico (i farmaci immunosoppressori sono tutt’altro che poco costosi) che dal punto di vista pratico, considerando che l’animale non necessita di continua gestione, per almeno un anno.

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Per maggiori informazioni:

Fonti Bibliografiche:

  1. Allogeneic Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Dogs With Keratoconjunctivitis Sicca
  2. Moore C. Diseases and surgery of the lacrimal secretory system. In: Gelatt K, editor. Veterinary ophthalmology, 3rd ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 583–608.
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352730/
  4. Beyer Nardi N, da Silva Meirelles L. Mesenchymal stem cells: Isolation, in vitro expansion and characterizationHandb Exp Pharmacol. 2006(174):249–82. [PubMed]
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352730/
  6. Williams DL. Immunopathogenesis of keratoconjunctivitis sicca in the dogVet Clin North Am Small Anim Pract. 2008;38(2):251–68.
  7. Brown DC. Control of selection bias in parallel-group controlled clinical trials in dogs and cats: 97 trials (2000–2005)J Am Vet Med Assoc. 2006;229(6):990–3
  8. Clinical trials with adult stem/progenitor cells for tissue repair: let’s not overlook some essential precautions

  9. Grigg A, Gibson R, Bardy P, Szer J. Acute portal vein thrombosis after autologous stem cell transplantationBone Marrow Transplant. 1996;18(5):949–53.
  10. An Investigation Comparing the Efficacy of Topical Ocular Application of Tacrolimus and Cyclosporine in Dogs

  11.  Kaswan RL, Salisbury MA. A new perspective on canine keratoconjunctivitis sicca—Treatment with ophthalmic cyclosporineVet Clin North Am Small Anim Pract. 1990;20(3):583–613
  12. Ofri R, Lambrou GN, Allgoewer I, Graenitz U, Pena TM, Spiess BM, Latour E. Clinical evaluation of pimecrolimus eye drops for treatment of canine keratoconjunctivitis sicca: A comparison with cyclosporine AVet J. 2009;179(1):70–7. [
  13. Use of adipose-derived mesenchymal stem cells in keratoconjunctivitis sicca in a canine model
  14. Safety of allogeneic bone marrow derived mesenchymal stromal cell therapy in renal transplant recipients:The neptune study
  15. Aggarwal S, Pittenger MF. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responsesBlood 2005;105(4):1815–22

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