Prof Maurizio Del Bue
cellule staminali nel cane, funzionano

Cellule staminali in veterinaria: sono davvero efficaci?

Quando si parla delle potenzialità della medicina rigenerativa si fa sempre una certa fatica a valutare la sua reale efficacia.

In questo articolo cerchiamo di sondare la bibliografia presente, al fine di trarre delle considerazioni più oggettive.

Cellule staminali nella medicina rigenerativa veterinaria.

Abbiamo trovato un’interessante revisione della bibliografia presente in letteratura sull’applicazione delle cellule staminali in medicina veterinaria.

Obiettivo di questo studio era di far luce sulla possibilità che modelli terapeutici per malattie insorte spontaneamente sugli animali potessero essere utilizzati anche sull’uomo.

Inoltre doveva essere di stimolo ad un dialogo sul potenziale valore che questi possono avere negli studi mutidisciplinari, con benefici sia per l’uomo che per gli animali.

Ne traiamo dunque una sintesi, al fine di valutare i risultati ottenuti nei diversi studi presenti.

La grande quantità di informazioni presenti in rete, infatti, non sempre ricalca modelli attendibili da un punto di vista, sia numerico che di autorevolezza della fonte.

Pensiamo, quindi, che possa essere utile un lavoro di questo genere, per poter valutare meglio cosa si è fatto e quanto, invece, ci sia ancora da fare.

Inoltre, potrebbe servire a valutare la reale attività biologica delle cellule staminali.
Tutto questo a vantaggio del paziente.

Al momento, infatti, la maggior parte dei proprietari di animali si rivolge alla medicina rigenerativa, come “ultima spiaggia“, dopo aver tentato tutto ciò che la medicina tradizionale offre.
Questo non può quindi dare una casistica significativa né per gli eventuali successi, ma nemmeno per i possibili insuccessi.

Bibliografia presa in considerazione.

Gli studi valutati sono tutti in lingua inglese, pubblicati attraverso la piattaforma PubMed, che abbiano risposto alla ricerca:

  • cane, o canino,
  • gatto, o felino,
  • cellule staminali,

nel periodo dal 2008 al 2015.

I 118 risultati ottenuti sono stati ulteriormente valutati eliminando quei testi che comprendevano:

  • gli studi su animali da laboratorio,
  • quelli su patologie indotte,
  • gli studi su patologie oncologiche,
  • i casi studio.

Sono state valutate alcune patologie assimilabili a quelle dell’uomo, in particolare:

Queste patologie hanno:

  • sintomatologia, patologia, risposta terapeutica e biomarker simili a quelle dell’uomo;
  • sono sufficientemente comuni da aver facilitato la possibilità di reclutamento dei pazienti;
  • hanno una progressione  della malattia e dati sulla sopravvivenza provai ed accertati;
  • hanno standard di cura precisi, oppure non ne hanno per nulla o ancora esistono soggetti refrattari o intolleranti ai trattamenti, o ancora i trattamenti sono troppo costosi.

Gli studi valutati erano tesi a prendere in considerazione soprattutto la fattibilità del trattamento: sicurezza, via di somministrazione, dosaggio e risposta biologica.

Di seguito dunque i risultati.

arti posteriori deboli

Cellule staminali e Osteoartrosi: gli studi nel cane.

Malattia tra le più diffuse, l’osteoartrosi nei nostri animali da compagnia rientra nei protocolli terapeutici con cellule staminali.

Sull’osteoartrosi sono stati presi in considerazione 5 diversi studi: quattro per la displasia dell’anca e solo uno per quella del gomito.

Tutti i protocolli impiegavano singole iniezioni intrarticolari di cellule staminali derivate da tessuto adiposo (Ad-MSC).

Le cellule sono state utilizzate:

  • da sole [1]
  • in combinazione con infiltrazioni intrarticolari di PRP [2],
  • insieme a acido jaluronico [3],
  • con agenti condroprotettivi [4].

Sono stati messi a confronto i risultati ottenuti tra infiltrazione di Ad-MSC e PRP, e Ad-MSC e acido jaluronico.

Inoltre sono stati valutati i risultati ottenuti con iniezione di sole cellule staminali, contro l’utilizzo della Frazione Stromale Vascolare (SVF) [5].
Questo studio in particolare è stato interessante in quanto, al posto della normale infiltrazione intrarticolare sono stati scelti punti di agopuntura per iniettare il materiale biologico. [5]

Conclusione degli studi dell’applicazione di cellule staminali per il trattamento dell’osteoartrosi nel cane.

In tutti gli studi è stato notato un netto miglioramento del ROM (Range Of Motion), del dolore e della scala di valutazione visiva (VAS) nei cani.

Uno studio in particolare ha messo in evidenza un risultato molto migliore ottenuto con le cellule staminali, rispetto all’utilizzo del PRP, a 6 mesi dal trattamento [6].

Non si sono evidenziati effetti collaterali entro i 6 mesi e i risultati positivi ottenuti sono perdurati nei 3- 6 mesi successivi.
Il limite di questo studio è che il follow-up non è andato oltre ai 6 mesi, essendo terminata la sperimentazione.

Queste ricerche hanno dimostrato la fattibilità, la sicurezza e la reale efficacia dell’attività biologica delle cellule, iniettate per via intrarticolare, in cani con grave osteoartrosi, a quei dosaggi e concentrazioni cellulari.

La loro efficacia potrebbe essere meglio dimostrata attraverso studi a confronto con placebo, al momento non presenti.

cellule staminali studi

Efficacia della medicina rigenerativa e cellule staminali in caso di degenerazione dei dischi intervertebrali nel cane.

Patologia particolarmente frequente nelle razze condrodistrofiche, la degenerazione del disco intervertebrale può presentarsi con o senza erniazione del disco.

Simile alla patologia umana, la sintomatologia può comprendere:

  • dolorabilità alla schiena,
  • paresi o paralisi,
  • decorso subacuto.

La contusione spinale può variare in termini di gravità, localizzazione e cronicità del decorso.

Diversamente dalla comparazione precedente, gli studi su questi protocolli [7,8,9,10,11,12,13,14], sono stati differenti, sia per le caratteristiche del paziente, origine cellulare, via di somministrazione e obiettivi terapeutici.

Tutti gli studi riguardavano cani con assenza della sensibilità profonda e cronicità della lesione, per la durata variabile dai 60 giorni ai 6 mesi.

In uno di questi studi, a quattro cani refrattari al trattamento chirurgico e con forma degenerativa cronica (da più di 60 giorni), è stata effettuata una seconda laminectomia e contestualmente infiltrato in 6 loci differenti della lesione, cellule staminali da midollo osseo (BM-MSC).

Sono state poi fatte delle valutazioni neurologiche nei 18 mesi successivi e Risonanza Magnetica nei 12 mesi. Un trattamento con DMSO è stato effettuato subito prima del trattamento.

In questo caso specifico, nonostante la risonanza non manifestasse alcun cambiamento, l’atassia, la dolorabilità e i riflessi mostravano un miglioramento.[14]

In un altro studio [8] su 6 cani con degenerazione cronica dei dischi, dopo 30 giorni dal trattamento con laminectomia decompressiva senza esito, sono state iniettate per via transcutanea a livello della lesione, cellule allogeniche fetali (BM-MSC).

Anche in questo caso non c’è stato il controllo con placebo, né modificazioni nella risonanza (MRI), ma la valutazione in cieco ha portato a concludere che, dopo 90 giorni dal trattamento con le cellule, si è potuto evidenziare un lieve miglioramento di questi parametri:

  • supporto della massa corporeo,
  • piccola passi incoordinati,
  • ritorno del tono della coda,
  • riflessi profondi,
  • defecazione,
  • tono muscolare.

Le conclusioni di questi studi, comunque, non possono dire se i trattamenti sono stati maggiormente efficaci rispetto a protocolli tradizionali e necessitano di ulteriori valutazioni, nonostante siano stati valutati come fattibili e sicuri.

Granger et al [7] hanno invece effettuato uno studio in doppio cieco random su cani con degenerazione cronica ma che non avevano subito trattamento chirurgico decompressivo.

Lo studio comprendeva il trattamento su 36 cani a cui venivano somministrati o cellule olfattive autologhe arricchite (su 25 cani), oppure il solo medium di coltura(11 cani).

Questo studio è il primo ad aver mostrato una efficacia oggettiva del trattamento terapeutico con OEC (Cellule Olfattive) in caso di lesione spinale.

Come nei casi di utilizzo di cellule staminali da midollo (BM-MSC [8]) e di cellule neurologicamente indotte (NLBM-MSC [10]), questo studio mostra come l’infiltrazione per via percutanea sia una via percorribile nel trattamento non chirurgico di queste patologie.

Rimane il problema della preparazione e del prelievo delle cellule olfattive.

Uno studio recente [9] a messo a confronto il miglioramento clinico in casi acuti di degenerazione del disco intervertebrale.
Paraplegia acuta del treno posteriore e assenza della dolorabilità profonda.

A 9 pazienti è stata somministrata una singola iniezione intraspinale di cellule staminali adipose (Ad-MSC) mentre per 25 è stata scelta la via chirurgica decompressiva.

Il 55.6% dei cani trattati con staminali, contro solo il 16%, ha mostrato un netto miglioramento a 6 mesi dal trattamento.

Nonostante, per numero di cani trattati e per il metodo random utilizzato, questo studio possa essere considerato probante, molte sono le incognite che, comunque si porta dietro:

  • utilizzo di diversi e ulteriori trattamenti sui pazienti (laser, agopuntura ecc),
  • assenza di valutazione in cieco,
  • non chiara competenza dei valutatori.

Conclusioni sull’applicazione delle cellule staminali in caso di degenerazione dei dischi intervertebrali.

Questi studi garantiscono la necessità di approfondire un modello che, basato sull’evidenza, nel cane potrebbe diventare utile anche per l’uomo, considerando che si sono dimostrati fattibili e sicuri.

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Dermatite atopica e cellule staminali nel cane: un modello applicabile?

La dermatite atopica è una disfunzione ereditaria del sistema immunitario, che colpisce quasi il 9% dei cani e dal 10 al 20 % i bambini, in una forma del tutto simile a quella canina.

Gli studi che hanno testato un protocollo per verificare la capacità di immunomodulazione delle cellule staminali nella dermatite atopica del cane, si sono dimostrati sicuri, ma non efficaci.

Il dosaggio di cellule iniettate una sola volta per via intravenosa, , era inferiore ad altri protocolli suggeriti sia nel cane che nell’uomo.

E’ necessario quindi stabilire quale influenza abbiano linee cellulari impiegate nei protocolli veterinari, considerando la grande variabilità del donatore, oltre alle modalità di ottenimento delle cellule stesse.
Un ulteriore studio su 26 cani trattati con staminali, lo trovi da qui.

Fistole perianali e cellule staminali nel cane.

Questa patologia è stata presa in considerazione in quanto valutata paragonabile alla malattia di Chron nell’uomo.

Le fistole infatti hanno una similitudine in termini di:

  • segni clinici,
  • immunopatologia,
  • associazione con loci genetici (cane -uomo),
  • risposta terapeutica ad agenti immunosoppressivi.

Un gruppo di sei cani, con fistole refrattarie al trattamento con ciclosporina, sono stati trattati con Cellule Staminali, direttamente nella fistola in diverse posizioni ed aprendola in modo da non disperdere il materiale biologico.

Conclusioni sul trattamento delle fistole perianali con cellule staminali

Tutti i cani hanno manifestato una remissione dei sintomi tranne uno che ha avuto una recidiva a 6 mesi dal trattamento.
Si è potuto dimezzare il dosaggio della ciclosporina per mantenere la remissione dei sintomi.

Questo studio ha mostrato la fattibilità e sicurezza del trattamento e la potenzialità dell’applicazione delle terapie cellulari.
La mancanza di un gruppo di controllo potrebbe inficiarne il risultato, ma la refrattarietà dei soggetti al trattamento tradizionale prima della applicazione delle cellule, può essere un termine di paragone corretto.

fistole perianali nel cane cellule staminali studi

Possibilità terapeutiche per l’IBD con Cellule Staminali

L’IBD (Inflammatory Bowel Disease) è particolarmente diffusa nei nostri animali domestici. Diverse sono le varianti istopatologiche che la contraddistinguono:

  • la forma linfoplasmacellulare,
  • la colite istiocitica ulcerativa,
  • la colite eosinofilica,
  • la colite granulomatosa.

La forma più comune nel cane, la linfoplasmacellulare, è anche quella che maggiormente si avvicina all’IBD dell’uomo, soprattutto da un punto di vista della popolazione cellulare coinvolta: un aumento del numero di mast cellule, infiltrazione della lamina propria da parte di cellule T del sistema immunitario e altri fattori comuni alle due specie.

Queste considerazioni fanno ben sperare nella possibilità di applicare dei protocolli terapeutici studiati su cani e gatti, per poterli poi trasferire nell’uomo, piuttosto che sperimentazioni su animali da laboratorio, troppo lontani nella risposta.

Attraverso questi studi, infatti, si avrebbe la possibilità di comprendere il meccanismo che sta alla base dell’immunomodulazione delle cellule staminali, determinare il dosaggio equivalente (animali-uomo) delle cellule e comprendere quali siano i possibili effetti su casi refrattari ai trattamenti corticosteroidei e/o con ciclosporina A.

Uno studio è stato condotto su 12 cani con parziale tolleranza ai trattamenti tradizionali e diagnosi istologica confermata di IBD linfoplasmacellulare.[17,18]

Questi hanno ricevuto una iniezione intravenosa di Cellule Staminali al dosaggio di 2×106/Kg di peso. Cellule allogeniche da tessuto adiposo (AD-MSC).

Il controllo è durato solo 42 giorni con valutazioni sia di laboratorio che osservazioni cliniche, anche da parte del proprietario. In particolare si è monitorato:

  • appetito,
  • frequenza e consistenza delle feci,
  • vomito,
  • prurito,
  • ascite
  • edema periferico,
  • peso corporeo.

Inoltre sono stati controllati alcuni marker biologici quali:

  • folati,
  • cobalamina,
  • albumine seriche,
  • CRP (Proteina Reattiva C).

Tutti i biomarkers (escluso il CRP) hanno mostrato un netto miglioramento rispetto ai valori iniziali, così come i segni clinici

La conoscenza del tipo di trattamento da parte del clinico e del proprietario potrebbero aver reso pregiudizievole le loro osservazioni,  ciononostante il trattamento si è mostrato sicuro, almeno nel periodo valutato; l’assenza del gruppo di controllo non ha consentito di valutare appieno la reale portata dell’impatto del trattamento sulla malattia.

Un altro studio [19], in cieco, ha trattato gatti con enterite linfoplasmacellulare e iniettato cellule staminali da tessuto adiposo (Ad-MSC).

Al gruppo di controllo è stato somministrato un placebo.

Entrambi i gruppi hanno continuato il trattamento tradizionale.

Il trattamento è stato effettuato due volta in una settimana a dosaggio di 2*106/Kg di peso.

Il trattamento si è mostrato sicuro ed efficace sui 5/7 gatti rispetto ai 4 di controllo con placebo, per i due mesi di valutazione fatta.

Conclusioni dello studio sull’IBD e trattamento con cellule staminali nel cane e gatto.

Gli studi effettuati non hanno consentito di comprendere come il trapianto di cellule staminali eseguito per via endovenosa, sia stato in grado di avere un effetto efficace sull’intestino infiammato, ma ne hanno comunque dimostrato la capacità immunomodulatrice ed effettiva possibilità di applicazione.

In questo articolo abbiamo riportato un interessante studio su 11 cani con IBD.

In futuro, sarà necessario valutare la possibilità di effettuare più trattamenti a intervalli programmati, per meglio stabilire anche la sicurezza del dosaggio, soprattutto in soggetti totalmente refrattari a ogni trattamento; così come eseguire lo studio su un numero maggiormente significativo di soggetti.

Nel prossimo articolo tratteremo le altre 5 patologie di cui siamo in grado di dare valutazioni.

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Bibliografia:
  1. Vilar JM, Batista M, Morales M et al. Assessment of the effect of intraarticular injection of autologous adipose-derived mesenchymal stem cells in osteoarthritic dogs using a double blinded force platform analisys BMC Vet Res 2014;10:143
  2. Vilar JM, Morales M, Santana A et al. Controlled, blinded force platform analysis of the effect of intraarticular injection of autologous adipose-derived mesenchymal stem cells associated to PRGF-Endoret in osteoarthritic dogs. BMC Vet Res 2013;9:131.
  3. Guercio A, Di Marco P, Casella S et al. Production of canine mesenchymal stem cells from adipose tissue and their application in dogs with chronic osteoarthritis of the humeroradial joints. Cell Biol Int 2012;36:
  4. Whitworth DJ, Frith JE, Frith TJ et al. Derivation of mesenchymal stromal cells from canine induced pluripotent stem cells by inhibition of the TGFbeta/activin signaling pathway. Stem Cells Dev 2014;23:3021–3033.
  5. Marx C, Silveira MD, Selbach I et al. Acupoint injection of autologous stromal vascular fraction and allogeneic adipose-derived stem cells to treat hip dysplasia in dogs. Stem Cells Int 2014;2014:391274
  6. Cuervo B, Rubio M, Sopena J et al. Hip osteoarthritis in dogs: A randomized study using mesenchymal stem cells from adipose tissue and plasma rich in growth factors. Int J Mol Sci 2014;15:13437–13460
  7. Granger N, Blamires H, Franklin RJ et al. Autologous olfactory mucosal cell transplants in clinical spinal cord injury: A randomized double-blinded trial in a canine translational model. Brain 2012;135(Pt 11):3227–3237.
  8. Sarmento CA, Rodrigues MN, Bocabello RZ et al. Pilot study: Bone marrow stem cells as a treatment for dogs with chronic spinal cord injury. Regen Med Res 2014;2:9
  9. Kim Y, Lee SH, Kim WH et al. Transplantation of adipose derived mesenchymal stem cells for acute thoracolumbar disc disease with no deep pain perception in dogs. J Vet Sci 2016;17:123–126
  10. Besalti O, Can P, Akpinar E et al. Intraspinal transplantation of autologous neurogenically-induced bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of paraplegic dogs without deep pain perception secondary to intervertebral disk disease. Turk Neurosurg 2015;25:625–632
  11. Zeira O, Asiag N, Aralla M et al. Adult autologous mesenchymal stem cells for the treatment of suspected noninfectious inflammatory diseases of the canine central nervous system: Safety, feasibility and preliminary clinical findings. J Neuroinflammation 2015;12:181.
  12. Pogue B, Estrada AH, Sosa-Samper I et al. Stem-cell therapy for dilated cardiomyopathy: A pilot study evaluating retrograde coronary venous delivery. J Small Anim Pract 2013;54:361–366
  13. Hall MN, Rosenkrantz WS, Hong JH et al. Evaluation of the potential use of adipose-derived mesenchymal stromal cells in the treatment of canine atopic dermatitis: A pilot study. Vet Ther 2010;11:E1–E14
  14. Penha EM, Meira CS, Guimaraes ET et al. Use of autologous mesenchymal stem cells derived from bone marrow for the treatment of naturally injured spinal cord in dogs. Stem Cells Int 2014;2014:437521
  15. Hall MN, Rosenkrantz WS, Hong JH et al. Evaluation of the potential use of adipose-derived mesenchymal stromal cells in the treatment of canine atopic dermatitis: A pilot study. Vet Ther 2010;11:E1–E14
  16. Ferrer L, Kimbrel EA, Lam A et al. Treatment of perianal fistulas with human embryonic stem cell-derived MSCs: A canine model of human fistulizing Crohn’s disease. Regen Med 2016;11:33–43.
  17. Perez-Merino EM, Uson-Casaus JM, Duque-Carrasco J et al. Safety and efficacy of allogeneic adipose tissue-derived mesenchymal stem cells for treatment of dogs with inflammatory bowel disease: Endoscopic and histological outcomes. Vet J 2016;206:391–397
  18. Perez-Merino EM, Uson-Casaus JM, Zaragoza-Bayle C et al. Safety and efficacy of allogeneic adipose tissue-derived mesenchymal stem cells for treatment of dogs with inflammatory bowel disease: Clinical and laboratory outcomes. Vet J 2015;206:385–390
  19. Webb TL, Webb CB. Stem cell therapy in cats with chronic enteropathy: A proof-of-concept study. J Feline Med Surg 2015;17:901–908

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